Tumore gastroesofageo her2+ risultati positivi con tislelizumab e zanidatamab più chemioterapia

Un nuovo passo avanti per il trattamento di prima linea del carcinoma gastroesofageo Her2-positivo arriva dai risultati dello studio Herizon-Gea-01, presentati in occasione dell’Annual Meeting dell’American Society of Clinical Oncology (Asco) a Chicago. La combinazione che include tislelizumab con zanidatamab e chemioterapia ha mostrato un beneficio statisticamente significativo in sopravvivenza globale, con un miglioramento di 7 mesi rispetto al braccio di controllo. Il dato si distingue per la coerenza dei risultati anche indipendentemente dallo stato Pd-l1, includendo i pazienti con Pd-l1 <1%.

combinazione tislelizumab + zanidatamab + chemioterapia: beneficio in sopravvivenza globale

I risultati dello studio di fase 3 Herizon-Gea-01, pubblicati su The New England Journal of Medicine e discussi in una presentazione orale (Rapid Oral Abstract: 4010) all’Asco, indicano che l’associazione terapeutica ha determinato un progresso rilevante negli outcome del Gea Her2-positivo avanzato/metastatico.

esito principale: os e incremento di mesi nel trattamento di prima linea

Il confronto ha valutato zanidatamab con e senza tislelizumab insieme alla chemioterapia, rispetto al braccio di controllo basato su trastuzumab più chemioterapia, come trattamento di prima linea.

Nel dettaglio, sono stati riportati:

• sopravvivenza globale (Os) mediana pari a 26,4 mesi con zanidatamab + tislelizumab + chemioterapia
• Os mediana di 24,4 mesi con zanidatamab + chemioterapia
• Os mediana di 19,2 mesi nel braccio di controllo

L’aumento della Os si traduce in un vantaggio complessivo di 7 mesi per il regime che include tislelizumab.

pfs, dor e miglioramenti clinicamente rilevanti in entrambi i bracci con zanidatamab

Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo anche della sopravvivenza libera da progressione (Pfs) in entrambi i bracci contenenti zanidatamab, con una Pfs mediana di 12,4 mesi.

La durata della risposta (DoR) mediana è risultata:

• 20,7 mesi con zanidatamab + tislelizumab + chemioterapia
• 14,3 mesi con zanidatamab + chemioterapia
• 8,3 mesi nel braccio di controllo

beneficio indipendente da pd-l1: risultati coerenti nei sottogruppi

Nel corso della presentazione all’Asco sono emersi benefici svincolati dallo stato Pd-l1. I vantaggi osservati sono stati riportati nei pazienti Pd-l1 positivi e Pd-l1 negativi rispetto al braccio di controllo, mantenendo coerenza tra le valutazioni di tumor area positivity (Tap) e combined positive score (Cps).

pfs e os a 18 e 24 mesi per tap pd-l1

Nei pazienti con:

• Pd-l1 Tap <1%, la Pfs a 18 mesi è risultata 50,3% e la Os a 24 mesi 63,7% con tislelizumab
• Pd-l1 Tap ≥1%, la Pfs a 18 mesi è risultata 42,6% e la Os a 24 mesi 53,5% con tislelizumab

os mediana nei pazienti pd-l1 tap <1% e tap ≥1%

Per quanto riguarda l’Os mediana:

• nei pazienti Pd-l1 negativi (Tap <1%) è risultata 29,7 mesi con l’aggiunta di tislelizumab rispetto a 15,8 mesi nel braccio di controllo
• nei pazienti Pd-l1 positivi (Tap ≥1%) è risultata 26,4 mesi con tislelizumab rispetto a 21,2 mesi nel braccio di controllo

I risultati sono risultati coerenti attraverso diversi metodi di valutazione del Pd-l1.

m-pfs in tap pd-l1: vantaggio sia sotto che sopra la soglia

La mPfs riportata nei pazienti con:

• Tap <1% è stata 18,5 mesi con zanidatamab + tislelizumab + chemioterapia contro 7,9 mesi nel braccio di controllo
• Tap ≥1% è stata 11,3 mesi contro 8,3 mesi nel braccio di controllo

contesto clinico: adenocarcinoma gastroesofageo, her2 e ruolo dei farmaci

L’adenocarcinoma gastroesofageo comprende i tumori dello stomaco, della giunzione gastroesofagea e dell’esofago. È indicato come il quinto tumore più comune a livello mondiale e circa il 20% dei pazienti presenta malattia Her2+.

La prognosi complessiva è descritta come sfavorevole, con un tasso globale di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 30% per il tumore gastrico e pari a circa 19% per il Gea.

Dal punto di vista biologico:

• zanidatamab è un anticorpo bispecifico diretto contro Her2, che si lega a due siti extracellulari del recettore e contribuisce a ridurne l’espressione sulla superficie delle cellule tumorali
• tislelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-Pd-1 (IgG4), progettato per legarsi con elevata affinità e specificità a Pd-1, minimizzando il legame con i recettori Fc-gamma sui macrofagi e supportando il riconoscimento e il contrasto delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario

safety e aspetti regolatori: diarrea e avanzamenti di approvazione

I dati di sicurezza per il braccio zanidatamab + tislelizumab + chemioterapia sono stati descritti come generalmente coerenti con gli effetti attesi dell’anti-Her2 e dell’immunoterapia, senza identificare nuovi segnali di sicurezza.

evento avverso più frequente di grado ≥3: diarrea

La diarrea è risultata l’evento avverso correlato al trattamento più comune di grado ≥3:

• 24,5% con zanidatamab + tislelizumab + chemioterapia
• 20,0% con zanidatamab + chemioterapia
• 12,9% con trastuzumab + chemioterapia

La durata mediana del trattamento è risultata più lunga nel braccio tripletto, pari a 43,1 settimane, rispetto a 31,0 settimane con zanidatamab + chemioterapia e a 30,0 settimane nel braccio di controllo. Durante il primo ciclo è stata introdotta una profilassi antidiarroica obbligatoria e i tassi di interruzione dovuti a diarrea correlata al farmaco sono risultati relativamente bassi, rispettivamente 4,1%, 1,3% e 0% dei pazienti. La maggioranza degli episodi di diarrea si è concentrata nelle fasi iniziali dello studio.

fda e nmpa: accettazione di sBla e priority review

Nel fronte regolatorio, l’Fda ha accettato una supplemental Biologics License Application (sBla) per tislelizumab e ha concesso una priority review. Anche la Nmpa cinese ha accettato le sBla per zanidatamab e per tislelizumab nel trattamento di prima linea del Gea Her2+ avanzato/metastatico. BeOne detiene i diritti per zanidatamab in Asia (con esclusione di India e Giappone), Australia e Nuova Zelanda e intende collaborare con le autorità dei mercati indicati per accelerare le sottomissioni regolatorie.

voci cliniche e mediche: commenti sui risultati

All’interno delle comunicazioni legate ai risultati dello studio, è stato evidenziato che i dati pubblicati e presentati all’Asco offrono nuove informazioni sul regime tislelizumab aggiunto a zanidatamab più chemioterapia, con miglioramenti osservati anche indipendentemente da Pd-l1 <1%. È stata inoltre sottolineata la rilevanza dei risultati nel dimostrare un beneficio sostenuto e statisticamente significativo in sopravvivenza globale, con una Os mediana superiore a 26 mesi.

Persone citate:

• Filippo Pietrantonio
• Mark Lanasa