Tumore delle corde vocali: cosa lo rende aggressivo secondo uno studio italiano

Un meccanismo molecolare capace di spiegare come un tessuto tumorale passi da una condizione solida a una fluida e invasiva è stato identificato da un gruppo di ricercatori italiani. La scoperta riguarda il cambiamento che può rendere più aggressivo il tumore delle corde vocali, con implicazioni legate alla capacità di diffondersi. Lo studio individua le molecole “registe” della transizione, chiarendo che non si tratta soltanto di una risposta passiva alle sollecitazioni fisiche, ma di un programma biologico definito. I risultati sono pubblicati su Advanced Science.

scienziati italiani identificano le molecole registe del passaggio a uno stato fluido

Per la prima volta, un team di ricerca ha individuato le molecole responsabili della trasformazione dei tessuti che sostiene l’aggressività tumorale. Il lavoro descrive come avviene la transizione da uno stato caratterizzato da compattezza e ridotta mobilità a uno stato che consente movimenti collettivi, invasione e diffusione. La ricerca porta la firma di scienziati dell’Ifom (Istituto di Oncologia molecolare di Fondazione Airc) e del Dipo (Dipartimento di oncologia ed emato-oncologia) dell’università Statale di Milano.

Il contesto di partenza è la comprensione del perché i tumori epiteliali, inclusi quelli delle corde vocali, possano diventare pericolosi quando le cellule maligne acquisiscono capacità di migrazione, invasione e formazione di metastasi. In questa prospettiva, la domanda centrale riguardava i dettagli molecolari del passaggio di stato, rimasti a lungo non chiariti.

come il tumore diventa più aggressivo: dalla rigidità all’invasività

Le cellule dell’organismo sono costantemente sottoposte a forze meccaniche generate da processi come respirazione, fonazione e battito cardiaco. I tessuti sani si adattano e mantengono la propria integrità. Nei tumori epiteliali, invece, l’adattamento può favorire la progressione della malattia: quando un tessuto riesce a comportarsi in modo più “fluido”, le cellule tumorali ottengono maggiore possibilità di muoversi e di invadere i tessuti circostanti.

Nel caso dei tumori epiteliali, la pericolosità aumenta quando le cellule maligne superano la barriera rappresentata dallo stato che limita la mobilità. Gli strati epiteliali che rivestono le corde vocali sono inoltre soggetti a sollecitazioni meccaniche continue, e l’aggressività del cancro è legata all’alterazione delle proprietà fisiche del tessuto.

stato solido “jammed” e passaggio a stato fluido “unjammed”

Secondo le spiegazioni fornite da Giorgio Scita, direttore del Laboratorio Ifom Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali e professore ordinario di Patologia generale al Dipo dell’università Statale di Milano, nei tessuti epiteliali esiste una tendenza verso uno stato solido in cui le cellule risultano serrate e poco mobili. Questo stato è indicato anche con il termine jammed e svolge una funzione protettiva, ostacolando i movimenti delle cellule tumorali e la loro diffusione.

Per diventare invasive, le cellule devono superare questa condizione, transitando verso uno stato più “fluido” indicato come unjammed. In fisica della materia, il fenomeno viene descritto come transizione di fase.

la scintilla molecolare della transizione di fase nei tumori

Studi precedenti, inclusi quelli condotti dallo stesso gruppo guidato da Scita, avevano evidenziato che le cellule possono oscillare di volume in modo significativo. Queste fluttuazioni possono abbassare la barriera energetica necessaria per rendere il tessuto più “liquefatto”. Il nuovo lavoro chiarisce però i passaggi molecolari con maggiore precisione, descrivendo l’attivazione di geni specifici come requisito della transizione verso lo stato fluido e invasivo.

ruolo dei geni e delle connessine: Cx26 e Cx31

Nel nuovo studio, condotto da Hind Abdo (ricercatrice libanese in Ifom) e da Scita, emerge che la transizione necessita dell’attivazione di geni determinati. La ricerca ha impiegato esperimenti con diverse tipologie cellulari in coltura: cheratinociti umani, cellule di carcinoma epidermoide, espianti di colture primarie di epitelio bronchiale sano, cellule di carcinoma delle corde vocali e cellule di carcinoma squamocellulare, organizzate in varie combinazioni.

Tra le tecniche utilizzate figurano sistemi avanzati di imaging, metodi di tracciamento del movimento cellulare in tempo reale e editing genetico tramite Crispr-Cas9 per l’eliminazione mirata dei geni delle proteine chiamate connessine. Queste proteine formano le gap junction, i canali attraverso cui le cellule vicine comunicano e scambiano direttamente alcuni fluidi.

egf e areg come innesco della cascata che porta al movimento sincronizzato

Al centro della scoperta si colloca il ruolo di fattori di crescita, in particolare Egf e Areg. Queste molecole sono prodotte dall’organismo in risposta a stimoli quali lesioni dei tessuti o proliferazione cellulare, e spesso risultano presenti in eccesso nei tumori.

Abdo descrive l’Egf come un interruttore: legandosi alla superficie cellulare, avvia una catena di segnali che porta alla produzione di due connessine specifiche, Cx26 e Cx31. Quando i canali corrispondenti aumentano di numero, le cellule iniziano a scambiarsi fluidi in modo sincronizzato, con fasi di gonfiaggio e sgonfiaggio successive.

Per rendere il comportamento osservato, gli esperti propongono l’immagine di un movimento coordinato simile a un’onda che attraversa una tribuna o ai movimenti sincronizzati di uno stormo di uccelli. Il punto sottolineato è che il processo non si verifica in modo spontaneo: richiede l’induzione di connessine specifiche. Quando queste vengono eliminate tramite Crispr-Cas9 o inibite farmacologicamente, il movimento collettivo risulta bloccato.

nuove prospettive per le terapie: controllo molecolare e correlazioni cliniche

La scoperta apre scenari terapeutici basati sull’inibizione delle proteine coinvolte nella transizione che rende il tessuto invasivo. Scita evidenzia un aspetto rilevante: l’elemento identificato non rappresenta una risposta passiva a sollecitazioni fisiche, ma un programma molecolare preciso che governa il passaggio dallo stato solido e immobile allo stato fluido e invasivo. Un livello di controllo molecolare di questo tipo non era stato dimostrato in questo contesto.

cx26 come indicatore e suscettibilità all’inibizione nelle cellule tumorali

L’analisi di dati, includendo anche informazioni cliniche estratte da grandi banche dati oncologiche, mostra che un’elevata espressione di Cx26 è associata a una ridotta sopravvivenza dei pazienti in diversi tipi di carcinoma. Le cellule di carcinoma delle corde vocali presentano inoltre un’espressione costitutivamente elevata delle connessine anche senza stimolazione esterna, accompagnata da un comportamento di movimento persistente che risulta particolarmente sensibile all’inibizione farmacologica.

prossimi passi di ricerca: inibitori e validazioni in modelli avanzati

Il gruppo intende proseguire esplorando, in studi futuri, il possibile effetto di inibitori delle connessine già noti. L’obiettivo include anche la validazione dei risultati in colture cellulari tridimensionali e in animali di laboratorio.

supporto ai progetti di ricerca e programma di finanziamento

Lo studio è stato reso possibile grazie al sostegno di Airc a un programma “Airc 5 per mille”, coordinato da Stefano Piccolo. È presente anche il supporto dell’Ue a un progetto Erc-Synergy.

Persone citate nella ricerca:

• Giorgio Scita
• Hind Abdo
• Stefano Piccolo