Fibrosi cistica, terapia genica corregge una mutazione finora non trattabile

Una nuova strategia di terapia genica basata sull’editing di basi azotate sta aprendo prospettive concrete per la fibrosi cistica, soprattutto nei casi in cui le mutazioni non trovano ancora trattamenti mirati. Lo studio guidato da un gruppo di ricerca italiano, pubblicato su Science, descrive risultati ottenuti in modelli cellulari e organoidi, con l’obiettivo di correggere una specifica alterazione genetica che oggi limita l’efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili.

fibrosi cistica: gene cftr e impatto clinico

La fibrosi cistica è una malattia genetica che interessa circa 100mila persone nel mondo. La causa principale risiede in mutazioni a carico del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), responsabile della proteina necessaria al trasporto di ioni attraverso le membrane cellulari. Quando la proteina presenta alterazioni strutturali o funzionali, risultano compromesse diverse funzioni d’organo, con particolare coinvolgimento di polmoni e apparato digerente.

terapie attuali e limite sulle mutazioni rare

Negli ultimi decenni sono state sviluppate terapie basate su piccole molecole capaci di migliorare in modo significativo la qualità di vita dei pazienti. In generale, questi trattamenti mostrano efficacia soprattutto nei soggetti portatori della mutazione F508del, indicata come la più comune e collegata a un errato ripiegamento della proteina CFTR.

Restano invece prive di terapie mirate molte altre alterazioni genetiche, inclusa la mutazione 1717-1G>A, descritta come una mutazione di splicing. Questa modifica interferisce con il corretto processamento dell’RNA, con conseguente produzione molto ridotta o assenza della proteina CFTR.

Adenine Base Editing (Abe): correzione della mutazione 1717-1G>A

Lo studio ha impiegato una tecnologia avanzata di editing genetico definita Adenine Base Editing (Abe). Questo approccio consente di modificare in modo mirato singole basi del DNA, con l’obiettivo di correggere mutazioni puntiformi senza generare rotture a doppio filamento.

Abe9 e guida molecolare per indirizzare l’editing

Il team ha progettato e ottimizzato un sistema basato su un mRNA “editor” chiamato Abe9, associato a una single guide RNA impiegata per indirizzare il complesso di editing verso la sequenza mutata. L’impostazione sperimentale ha permesso di applicare la correzione della mutazione 1717-1G>A in più sistemi biologici.

risultati sperimentali in cellule e organoidi

L’applicazione della tecnologia ha portato alla correzione della mutazione 1717-1G>A in diversi modelli. Tra questi rientrano cellule renali embrionali umane, cellule epiteliali delle vie aeree derivate da pazienti e organoidi intestinali ottenuti da individui affetti da fibrosi cistica.

recupero funzionale della proteina cftr negli organoidi

Il risultato considerato particolarmente rilevante riguarda gli organoidi: la correzione genetica è stata associata a un recupero funzionale dell’attività della proteina CFTR. Il dato suggerisce che l’intervento non si limita alla modifica della sequenza, ma si collega anche a un miglioramento delle funzioni cellulari compromesse dalla malattia.

sicurezza ed efficienza: off-target e soglia di intervento

Lo studio riporta inoltre informazioni su sicurezza ed efficacia. È stata osservata una bassa incidenza di modifiche off-target, cioè alterazioni indesiderate in regioni genomiche diverse da quelle bersaglio. Sul piano dell’efficienza, la percentuale di editing ha raggiunto il 13%, superando la soglia del 10% indicata da studi precedenti come potenzialmente sufficiente per ottenere un recupero funzionale clinicamente significativo.

collaborazione internazionale e prossimi passaggi

Il lavoro nasce da una collaborazione internazionale che include istituzioni di primo piano: Broad Institute, Harvard University, Katholieke Universiteit Leuven, Universitair Ziekenhuis Leuven, Consiglio Nazionale delle Ricerche, TIGEM e Université de Paris. Il coordinamento della ricerca è attribuito ad Alessandro Umbach dell’Università di Trento.

Nonostante i risultati promettenti, gli autori evidenziano la necessità di ulteriori verifiche, in particolare su modelli animali, per valutare sicurezza, efficacia e la possibilità di trasferire la strategia verso applicazioni cliniche. Nel complesso, i risultati descritti vengono interpretati come un passo significativo verso terapie personalizzate per pazienti con mutazioni della fibrosi cistica finora non trattabili.

figure chiave coinvolte nello studio

Lo studio è coordinato da:

• Alessandro Umbach (Università di Trento)